癌症免疫治疗获2018年诺贝尔奖

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癌症免疫治疗获2018年诺贝尔奖

诺贝尔生理学或医学奖刚刚揭晓：2018年诺贝尔生理学或医学奖授予 James P. Allison 和 Tasuku Honjo。奖励他们在通过抑制负向免疫调节的癌症免疫治疗方法的重要贡献。
JamesP. Allison，70岁，美国德克萨斯大学安德森癌症中心教授。Allison教授首次发现阻断CTLA-4能够激活免疫系统的T细胞攻击癌细胞，同时研发出世界上第一种用于免疫-肿瘤疗法的CTLA-4抗体。
TasukuHonjo（本庶佑），76岁，日本京都大学教授。Honjo教授首次发现PD-1是激活T淋巴细胞的诱导基因，其后续研究揭示了PD-1是免疫反应的负调节因子。​

Allison博士出生在一个德州小镇，父亲是一位小镇医生。Allison小时候并无太多过人之处，但喜欢一人解Puzzle，还一个特别的地方就是为了学习生物学自己要求在高中时去大学修课。按照老Allison的想法，小Allison应该子承父业去学医。Allison一次在大学暑期实习在一个实验室洗瓶子和试管。他发现做研究很有趣，他觉得做医生要非常精准，也许自己不是那块料。而科研是允许犯错误的，错误可以告诉我们起初的设想不对，从而改正，既而走到正确的方向。一次洗瓶子和试管的经历改变了他的一生。当然他的成功后面还有个痛苦的支撑力，那就是他的家人中不少死于癌症。Allison童年时母亲死于癌症，而且化疗给人的折磨也很大。两个哥哥一个死于癌症，一个也患有肿瘤。一个叔叔也死于癌症，自己的前列腺癌早期被发现而幸免。可以想像他内心肯定有一份执着，用新的办法来治愈肿瘤。在肿瘤免疫方法的开拓上，Memorial Sloan Kettering癌症中心领先群伦，Allison和Jedd D. Wolchok博士都是代表人物。长期在他们身边工作的袁健达博士回顾说肿瘤免疫治疗发展之路也很不容易，早期相信肿瘤免疫治疗的人很少，如今如日中天的Jedd D. Wolchok当年在Memorial Sloan Kettering癌症中心也只是小角色，在寸土寸金的癌症中心也只有小小一间实验室，如今肯定有很大的不同。

本庶佑（日语：本庶 佑/ほんじょ たすく Honjo Tasuku ?，1942年1月27日－），日本医生、医学家，美国国家科学院外籍院士，日本学士院会员。现任京都大学客座教授、静冈县公立大学法人理事长。文化功劳者。
本庶佑于1992年发现T细胞抑制受体PD-1，2013年依此开创了癌症免疫疗法，功绩名列《Science》年度十大科学突破之首。
本庶是德国医学最高奖罗伯·柯霍奖的“科霍奖”得主，被誉为“最接近诺贝尔奖的日本人之一”。
2014年与詹姆斯·艾利森共同获得首届唐奖生技医药奖。
2016年9月21日，入选2016年引文桂冠奖名单。
2016年9月25日，第二届唐奖颁奖典礼昨（25）日盛大举行，首届唐奖生医奖得主本庶佑获奖。


相关专题：2018年诺贝尔奖
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人体的免疫系统能发现进入体内的细菌及病毒等异物并进行攻击。那么，能否利用它来消灭碍事的癌细胞呢？这一思路早在19世纪末就已出现，但在此后的研究中，人类却始终未能克服癌症。


癌细胞是一种变异的细胞。是产生癌症的病源，癌细胞与正常细胞不同，有无限增殖、可转化和易转移三大特点，能够无限增殖并破坏正常的细胞组织。癌细胞除了分裂失控外（能进行多极分裂），还会局部侵入周遭正常组织甚至经由体内循环系统或淋巴系统转移到身体其他部分。

诺贝尔委员会成员、瑞典卡罗琳斯卡医学院免疫学家克拉斯•卡尔（Klas Kärre）在宣布获奖者时表示，“两人的研究为癌症治疗提供了新的支柱，代表着与过去疗法完全不用的新原则，不再基于打击癌细胞，而是致力于研究人体免疫系统的‘刹车’。这是在抗击癌症上的范式转移和里程碑。”艾利森首次发现阻断CTLA-4能够激活免疫系统的T细胞攻击癌细胞，同时研发出世界上第一种用于免疫-肿瘤疗法的CTLA-4抗体；本庶佑首次发现PD-1是激活T淋巴细胞的诱导基因，其后续研究揭示了PD-1是免疫反应的负调节因子。


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本庶的研究团队发现的蛋白质“PD-1”一旦作用，免疫细胞就会从癌细胞接收到“我不是异物”的虚假信息，而停止攻击。原本作为刹车以防止免疫系统攻击正常细胞的蛋白质被癌细胞恶意利用。
既然知道了其中的原理，应对方法也就自然明了。只要投用阻止“PD-1”作用的药物，免疫细胞就能不被欺骗继续攻击。该项发现历经20余年最终研制出了新药。

PD-1抑制治疗是通过解除肿瘤细胞逃避免疫系统的新型免疫疗法。PD-1免疫疗法的作用机制是针对PD-1或PD-L1设计特定的蛋白质抗体，阻止PD-1和PD-L1的识别过程，使睡眠中的T细胞唤醒，部分恢复其细胞功能，从而使T细胞可以识别和杀死肿瘤细胞。


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简而言之，这类药物阻断了肿瘤细胞对T细胞的“欺骗”，脱掉肿瘤细胞身上的保护伞，让T细胞能够得以保持活性，对肿瘤细胞产生杀伤。

PD-1抑制剂没有让我们失望：不同于小分子靶向药物的抗癌谱相对较窄，它为癌症治疗带来了多癌种的突破性进展，部分晚期患者因此长期生存，甚至临床治愈。它帮助晚期恶黑患者将5年生存率从17%提高到34%；经过自体干细胞移植和brentuximab vedotin治疗后复发或难治的经典型霍奇金淋巴瘤患者达到了66%的有效缓解。

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目前PD-1抑制剂已被以严格闻名于世的美国FDA批准用于近十种肿瘤的治疗，包括：恶黑、非小细胞肺癌、膀胱癌、肾癌、头颈癌、胃癌、肝癌、霍奇金淋巴瘤和MSI-H的实体瘤……
对于PD-1抑制剂起效的疗效预测因子也在不断探索中，期待将来使用该治疗药物时，能更精准地找出相应获益人群。


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2018年诺贝尔生理学或医学奖：分子“刹车”是怎样控制癌细胞的？


2018-10-02 由 健康甲骨文 發表于健康
分子"刹车"是怎样控制癌细胞的？
纪光伟
10月1日17点30分，2018年诺贝尔生理学或医学奖授予了美国免疫学家詹姆斯·艾利森（James Allison）和日本免疫学家本庶佑（Tasuku Honjo），以表彰两位科学家在肿瘤免疫学的贡献。据相关资料显示，艾利森，美国MD安德森癌症中心免疫学家（1948-），1996年在动物实验中证明，在免疫细胞的分子表面发现了一种名为CTLA-4的蛋白，它可以起到"分子刹车"的作用，从而终止免疫反应。通过抑制CTLA-4分子，能使T细胞大量增殖、攻击肿瘤细胞，CTLA-4抗体可增强免疫并治疗肿瘤。基于该机理，第一款癌症免疫药物伊匹单抗（ipilimumab，用于治疗黑色素瘤）问世。他的发现为那些最致命的癌症提供了新的治疗方向。


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本庶佑，日本京都大学免疫学家（1942-），于1992年发现T细胞抑制受体PD-1。

这两位科学家的发现，给我们提出了一个新的概念：免疫细胞"刹车"，或者称为分子"刹车"，为肿瘤的治疗开辟了新的天地。那么，
一 什么是人体的免疫系统？
我们知道，人体有一个严密的免疫系统，由免疫器官（骨髓、胸腺、、、、集合淋巴结、阑尾等）、免疫细胞（淋巴细胞、单核吞噬细胞、、、、、血小板等），以及免疫分子（补体、免疫球蛋白、、、等细胞因子等）组成。
这个系统就像一支精密的军队，昼夜不停地保护着我们的健康。当有外敌（如：细菌、病毒、真菌、寄生虫）入侵的时候，免疫系统立即可以调配不同功能的免疫"部队"，来对付入侵的敌人。当人体出现异常细胞（如癌变的细胞），免疫系统可以起到"免疫监视员"的作用，能够及时发现并清除体内的异常细胞，而避免了肿瘤的发生。


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大量的研究发现,人体的大多数疾病与免疫系统失调有关。如果因为某种原因使得人体的免疫功能下降，或者入侵的敌人过多，免疫系统无法招架，就可能会导致疾病的发生。
人体每天大约有1万亿个细胞死亡,同时又有同等数量的细胞新生,新生的细胞取代死去的细胞，在这个过程中，每天会产生数千个癌细胞，这就需要人体的免疫系统加以清除。
二 什么是NK细胞？
在人体内有一种自然杀伤（NK）细胞，它是具有天然免疫功能的一种特殊白细胞，是人体的一线防御系统。它们防止肿瘤入侵并发动针对感染的攻击。NK细胞不断寻找并消除对机体构成威胁的细胞。如果这个过程被破坏，那么就发生致病细胞的逃逸，会引起疾病或肿瘤。
NK细胞是由一种被称为细胞因子的信号蛋白控制，后者可以激活或抑制NK细胞。其中一种细胞因子称为白细胞介素15（IL-15），可以激活NK细胞。研究人员发现NK细胞内存在一种蛋白，它的作用类似于细胞"刹车"，它通过降低细胞对IL-15的免疫应答而起到抑制作用。研究人员指出，他们的研究结果确定了在NK细胞中存在一个强有力的开关，可以增强机体抗肿瘤能力。


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三 什么是免疫治疗？
癌症是导致人类要死亡的主要原因之一。《2014 年全球癌症报告》显示，全球癌症新发和死亡病例呈持续上升之势，新增病例有近一半出现在亚洲，其中大部分在中国。
癌症的治疗主要是手术、放疗和化疗，但随着医学科学的进步，免疫治疗、靶向治疗、介入、射频等治疗方式不断涌现，为癌症患者提供了新的治疗途径。肿瘤的免疫治疗作为一种创新治疗方式已成为肿瘤治疗研究领域的一大热点。
如果说，肿瘤的传统的治疗方式是直接针对肿瘤细胞的，但免疫治疗并不直接针对肿瘤细胞，它是动员人体自身免疫系统参与攻击，利用患者自身免疫系统杀伤或抑制肿瘤细胞。肿瘤的免疫治疗分为被动免疫治疗和主动免疫治疗两类，其中主动免疫是主要手段。目前国际上免疫治疗的主要研究方向是免疫检查点抑制剂，其中较为有代表性的治疗就是 PD-1/PD-L1 抑制剂和 CTLA-4 拮抗剂，也就是根据艾利森和本庶佑的研究生产的药物。
四 分子"刹车"是怎样工作的？


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正常情况下，人体内的免疫T细胞是可以监测并清除肿瘤细胞的。然而肿瘤细胞可以通过伪装自己而逃避免疫系统的监测。当肿瘤细胞表面的 PD-L1 与免疫 T 细胞表面的 PD-1 结合后，T 细胞将减少增殖或失去活性，从而失去了识别和打击肿瘤细胞的能力，肿瘤细胞得以躲过免疫系统的攻击。那么，我们使用PD-1和PD-L1抑制剂的作用，就是通过不同途径抑制它们的结合，而达到重新激活 T 细胞的功能，让它恢复正常的识别肿瘤的功能，来控制肿瘤的进展，因此，PD-1和PD-L1抑制剂扮演了一个刹车系统的角色，可以减缓这些细胞器的活动。对于提高晚期肿瘤的生存期，并改善癌症患者的生活质量是有着积极意义的。
同样，艾利森在免疫细胞的分子表面发现了一种名为CTLA-4的蛋白，它可以起到"分子刹车"的作用，从而终止免疫反应。通过抑制CTLA-4分子，能使T细胞大量增殖、攻击肿瘤细胞。基于该机理，人类历史上第一个癌症免疫药物伊匹单抗（ipilimumab，）问世了，可用于治疗黑色素瘤。


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五 分子"刹车"不是一"刹"就"止"的
对于传统的抗癌治疗，我们可以很快就能判断出治疗效果，可以通过治疗6周后肿瘤的大小变化，来判断治疗效果。但对于免疫疗法的疗效判断，可能就需要更长的时间了，一般要等到治疗12周以后，这是因为免疫治疗不是直接作用于癌细胞，而是通过免疫系统发挥作用的，需要有足够的时间等待免疫系统的激活。
还有一部分肿瘤经过治疗后，肿瘤不但不缩小，反而增大了，甚至还出现了新的肿瘤，。其原因一是治疗没有效果；二是由于大量的T细胞和其他免疫细胞进入肿瘤组织内，导致肿瘤变大，但随着时间的推移，肿瘤会逐渐缩小。
这是因为刹车需要时间，不能够按照传统的判断标准来判断免疫治疗的效果，应该给分子"刹车"多一点制动的时间。
应该说，分子"刹车"还有许多问题需要研究，但从现有的研究来看，其优势是明显的，我们有理由相信，随着医学研究的进步，免疫疗法很可能会和化疗、放疗一样，成为许多肿瘤的常规治疗手段。人类长期抑制、甚至治愈肿瘤的梦想是有可能实现的。